Alzheimer-onderzoek levert mogelijk doelwit op

Alzheimer-onderzoek levert mogelijk doelwit op

Anonim

Wetenschappers van UC Santa Barbara en verschillende andere instellingen hebben laboratoriumgegevens gevonden dat een cluster van peptiden het toxische middel kan zijn bij de ziekte van Alzheimer. Wetenschappers zeggen dat de ontdekking kan leiden tot nieuwe medicijnen voor de ziekte.

In een artikel dat deze week in Nature Chemistry is gepubliceerd, leggen de onderzoekers het proces uit waarin de toxische Amyloid Beta 42-peptiden aggregeren en schetsen ze de nieuwe technologie die ze gebruiken om deze peptiden te bestuderen. De bevindingen komen uit het laboratorium van Michael T. Bowers, hoogleraar chemie en biochemie aan UCSB.

"We geloven dat we een gezicht, een structuur, hebben gelegd op de moleculaire assemblage die verantwoordelijk is voor de ziekte van Alzheimer, " zei Bowers. Zijn onderzoeksgroep gebruikte een innovatieve technologie genaamd ionmobiliteit-gebaseerde massaspectroscopie, een methode waarmee onderzoekers de structuur, aggregatie en energetica van eiwit- en peptidesystemen kunnen onderzoeken.

Het Amyloid Beta (AB) 42-peptide wordt geknipt uit een veel groter eiwit, het amyloïde voorlopereiwit (APP), en bestaat uit 42 aminozuurresiduen. Een tweede peptide, AB40, is 10 keer overvloediger dan AB42 in gezonde menselijke hersenen en wordt ook uit APP geknipt. Het is identiek aan AB42 behalve dat het de laatste twee aminozuren mist. Beide peptiden aggregeren, maar AB42 meer dan AB40.

AB40 groeit nooit verder dan een tetrameer - een cluster van vier AB40-peptiden. Bijgevolg is het niet giftig. AB42 groeit daarentegen tot ringen van elk zes eenheden. Twee van deze "zes-mer" -ringen stapelen zich op om een ​​dodecamer te vormen, of "twaalf-mer", volgens Bowers, en dan stopt de aggregatie. Deze dodecamer-clusters hebben een lange levensduur, maar kunnen uiteindelijk herschikken om zogenaamde B-sheet-structuren te vormen, die leiden tot de grote fibrillen die de plaques vormen in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten.

In verwante studies is gevonden dat transgene muizen, geïmplanteerd met het gen dat menselijke APP tot expressie brengt (en dus in staat is AB42 in hun hersenen te vormen), snel geheugenstoornissen ontwikkelen - alsof ze de ziekte van Alzheimer hebben. Omdat muizen een veel sneller metabolisme hebben dan mensen, verloopt de ziekte sneller. Van belang is het feit dat de enige AB-soort gevonden in de hersenen van de transgene muizen correleert met de dodecamer van AB42 die wordt gekenmerkt in de experimenten van het Bowers-laboratorium. Deze twee gegevens samen impliceren sterk de dodecamer van AB42 als het toxische middel bij de ziekte van Alzheimer.

"Onze groep, samen met onze medewerkers, zijn op zoek naar kandidaat-geneesmiddelen die kunnen voorkomen dat AB42 zich verzamelt om de toxische dodecamer te vormen, " zei Bowers. "Hoewel het vroeg in de zoektocht is, zijn we hoopvol dat er goede kandidaten kunnen worden gevonden. Als gevolg hiervan is het nodig om een ​​vroege marker voor de ziekte van Alzheimer te vinden, zodat we deze medicijnen kunnen gebruiken om de ziekteprogressie radicaal te vertragen."

Bowers legde uit dat deze onderzoeksmethode nieuw is, maar wordt geaccepteerd in de biologische gemeenschap. Hij zei dat om de ziekte volledig te begrijpen, de effecten van het oligomerisatieproces echter op cellulair niveau zouden moeten worden waargenomen.

"Deze nieuwste resultaten zijn zeer hoopvol", aldus Bowers. "Ik ben nu hoopvoller dan ooit tevoren dat we echte vooruitgang kunnen boeken met deze vreselijke ziekte."

De National Institutes of Health financierden de studie. Toen Bowers voor het eerst de financiering ontving, legde hij uit: "In biologie zijn structuur en functie nauw met elkaar verbonden. Toen het duidelijk werd dat kleine oplosbare oligomeren hoogstwaarschijnlijk de toxische agentia waren bij de ziekte van Alzheimer, realiseerde ik me dat onze ionenmobiliteitsmethoden konden bijdragen, omdat we kon voor het eerst de oligomere verdeling en vormen van deze peptiden meten. "

Bron: Universiteit van Californië - Santa Barbara (nieuws: web)