Het werk van Biochemist helpt nieuwe bedrijven zich te concentreren op mogelijke genezing van hepatitis B

Het werk van Biochemist helpt nieuwe bedrijven zich te concentreren op mogelijke genezing van hepatitis B

Anonim

door Stephen Chaplin, Indiana University

Image

De ontdekking door een biochemicus van de Indiana University van een klasse van antivirale kleine moleculen die zich richten op de functie van een virus-DNA verborgen in de geïnfecteerde levers van hepatitis B-patiënten kan leiden tot een remedie voor deze virale infectie die jaarlijks meer dan 600.000 mensen doodt.

Adam Zlotnick, een professor in de moleculaire en cellulaire biochemie aan het IE Bloomington College of Arts and Sciences, en vier collega's - professor chemie Richard DiMarchi en biochemie op bezoek bij geleerde William Turner, beide bij IE Bloomington; Indianapolis biotechnologie ondernemer Derek Small; en onderzoeker van infectieziekten, Dr. Uri Lopatin, richtte in 2012 Assembly Pharmaceuticals op om nieuwe antivirale geneesmiddelen te ontwikkelen op basis van de ontdekkingen van Zlotnick. Nieuwe verbindingen op basis van deze ontdekkingen, bekend als Core Protein Allosteric Modulators of CpAM's, zijn in staat de activiteiten van een kernhepatitis B-eiwit te veranderen dat essentieel is voor de voortdurende overleving van het virus.

Ondanks de vroege fase van zijn pijplijn, trok de belofte van de nieuwe aanpak van Assembly de aandacht van de Nasdaq-beursgenoteerde Ventrus Biosciences. Vorige week stemden Ventrus-aandeelhouders om samen te smelten met Assembly om een ​​nieuw bedrijf te vormen, Assembly Biosciences, dat nu op Nasdaq handelt onder de ticker "ASMB", waardoor het bedrijf in minder dan twee jaar van nieuwe start-up naar beursgenoteerde onderneming wordt gekatapulteerd.

De antivirale technologie van Assembly is gebaseerd op het werk van Zlotnick bij IU, gericht op de biofysica van zelfassemblage van virussen. Veel virussen hebben een schaal, of capside, die is gemaakt van veel kopieën van een virusspecifiek eiwit. Het Zlotnick-laboratorium heeft aangetoond hoe gezuiverd hepatitis B-kerneiwit zich binnen enkele seconden spontaan kan verzamelen om voetbalvormige complexen te vormen die identiek zijn aan capsiden in het infectieuze virus. Door het assemblagemechanisme te onderzoeken, heeft het onderzoek van het laboratorium geleid tot de ontdekking van een aantal families van kleine molecuul-CpAM's die selectief en effectief de virale belasting en belangrijke virale antigenen kunnen verminderen, die worden beschouwd als de beste marker voor een functionele genezing. Vermindering van die virale antigenen is en blijft een belangrijk klinisch eindpunt in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, zei Zlotnick.

Image

In het geval van hepatitis B bestrijdt CpAMS het virus door meerdere aspecten van de virale levenscyclus te beïnvloeden, waaronder de functie van een speciaal viraal DNA dat covalent gesloten circulair DNA wordt genoemd, of cccDNA, dat is het virale reservoir dat zich verstopt in de kernen van geïnfecteerde levercellen . Dit cccDNA dient als een sjabloon voor de productie van virale eiwitten en extra kopieën van het virale genoom, wat bijdraagt ​​aan de persistentie van de infectie. Het cccDNA wordt niet beïnvloed door de huidige hepatitis B-therapieën, daarom is slechts 3 tot 5 procent van de hepatitis B-patiënten genezen, waardoor de meeste geïnfecteerde personen deze antivirale middelen de rest van hun leven moeten innemen.

Het hepatitis B-virus is een van de kleinste menselijke pathogenen, maar een van de grootste volksgezondheidsproblemen ter wereld. Maar liefst 360 miljoen mensen hebben chronische hepatitis B, waarvan ongeveer 2 miljoen in de Verenigde Staten. Chronische infectie kan leiden tot kanker en andere ernstige leveraandoeningen, wat bijdraagt ​​aan de geschatte 600.000 sterfgevallen geassocieerd met hepatitis B per jaar.

Een van de belangrijkste hulpmiddelen die in het werk van Zlotnick wordt gebruikt, is de transmissie-elektronenmicroscoop van USD 1, 7 miljoen. Ondersteund door financiering van de National Science Foundation en het IU College of Arts and Sciences, stelt de microscoop onderzoekers als Zlotnick in staat om monsters te bestuderen bij cryogene temperaturen, waar biologische monsters in de buurt van de temperatuur van vloeibare stikstof worden gehouden (ongeveer negatief 196 graden Celcius), waardoor onderzoekers visualiseren gehydrateerde monsters en bepalen hun structuren tot bijna atomaire resolutie. Het Zlotnick-lab heeft cryo-elektronenmicroscopie gebruikt om de eiwit-eiwit-interacties en de eiwit-RNA-interacties te onderzoeken die de capside-assemblage van hepatitis B aansturen.