Suikersynthese raakt de sweet spot

Suikersynthese raakt de sweet spot

Anonim

door RIKEN

Image

Een nieuwe strategie voor het synthetiseren van het soort complexe moleculen die bepaalde bacteriën gebruiken om hun beschermende celwanden te bouwen, is ontwikkeld door Akihiro Ishiwata en Yukishige Ito van het RIKEN Advanced Science Institute in Wako, Japan. De strategie is van toepassing op Mycobacterium tuberculosis , de veroorzaker van tuberculose (tbc), dus het zou kunnen leiden tot broodnodige nieuwe geneesmiddelen om de verspreiding van multiresistente stammen van de ziekteverwekker te bestrijden.

Het verstoren van de vorming van de celwand van M. tuberculosis is al een bewezen strategie voor de behandeling van tuberculose, waarbij verschillende van de huidige eerstelijnsgeneesmiddelen op deze manier werken. Het celwandskelet is echter een complexe, sterk vertakte structuur en de biosynthese ervan is nog niet volledig begrepen.

Volgens Ito zou de verbinding die hij en Ishiwata maakten - een structuur op basis van suiker bekend als het arabinan-motief (Araf 22 ) (Fig.1) - een nuttige biologische sonde moeten zijn die de biosynthese van celwanden helpt ontrafelen. Misschien nog belangrijker is dat het succes van hun strategie suggereert dat grotere, complexere componenten van de celwand op dezelfde manier kunnen worden gemaakt.

Op suiker gebaseerde verbindingen zijn notoir moeilijk om te maken. Suikers zitten boordevol reactieve alcoholgroepen, dus moleculen gemaakt van meer dan 20 suiker-eenheden vormen een belangrijke synthetische uitdaging. Desondanks slaagden Ishiwata en Ito erin de vertakkende keten van 22 suikereenheden die nodig zijn om Araf 22 te maken, samen te knippen.

Hun strategie omvatte het synthetiseren van kleine substructuren van het mycobacteriële celwandskelet en het bouwen vanaf daar. Om de verbinding te maken, hebben ze de structuur van Araf 22 conceptueel in verschillende eenvoudiger fragmenten opgesplitst, die fragmenten chemisch gesynthetiseerd en vervolgens aan elkaar geknipt om Araf 22 te maken. Dit aspect van de strategie is al eerder toegepast, maar Ishiwata en Ito hebben de fragmenten zo gebouwd dat ze samengeknipt zijn op lineaire in plaats van vertakkingen in hun structuur.

De strategie van de onderzoekers maakt de afzonderlijke fragmenten moeilijker te bouwen, maar het maakt het koppelingsproces veel efficiënter. Cruciaal is dat de strategie net zo goed moet werken als een manier om nog grotere en complexere componenten van de celwand te maken.

"Een van de belangrijkste punten van dit werk is dat we de weg wijzen om de complexere verbindingen te bouwen", zegt Ishiwata. "We zijn nu van plan om complexere, maar structureel betrouwbare glycanen van celwandskeletten voor biologische studies te synthetiseren." Echter, dergelijke verbindingen kunnen zelfs op zichzelf bruikbare geneesmiddelen blijken te zijn, als ze in staat zijn de cellulaire machines die verantwoordelijk zijn voor mycobacteriële celwand te verstoren. biosynthese.